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Depuis 2006, les conditions de réalisation des préparations en milieux officinal et hospitalier sont une préoccupation majeure de santé publique.
Dans un souci de sécurité sanitaire, mais aussi de protection de l'environnement et du travailleur un nouveau cadre règlementaire, sanitaire et institutionnel est en cours de déploiement depuis 2008 (BPP, autorisation de sous traitance, autorisation d'exécution des préparations magistrales et officinales à partir de substances dangereuses, nouvelle classification, nouvel étiquetage, nouvelles définitions du risque CMR…)
L'ensemble de ces modifications sont dues à l'harmonisation des pratiques européennes avec les normes internationales (OMS) qui imposent des contraintes techniques, de locaux, de pratiques professionnelles, de protection humaine et environnementale.
Dans ce contexte, mais avec l'entrée en vigueur de l'approche globale, décloisonnée et transversale de la politique du médicament, je vous prie de trouver ci-joint une synthèse non exhaustive des documents actuellement disponibles concernant les bonnes pratiques de préparation.
2. ÉLÉMENTS DE CADRAGE ET AUTRES RÉFÉRENTIELS
3. SUBSTANCES DANGEREUSES, APPLICATION AUX PRÉPARATIONS ET À LA SANTÉ
3.2 Réglementation en cours de mise en place : CLP
5. DOCUMENTATION ET BIBLIOGRAPHIE
1.1 Européennes
Règlement (CE) n° 1907/2006 du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2006 concernant l'enregistrement, l'évaluation et l'autorisation des substances chimiques, ainsi que les restrictions applicables à ces substances (REACH : Registration, Evaluation, Authorisation and restriction of CHemicals), instituant une agence européenne des produits chimiques, modifiant la directive 1999/45/CE et abrogeant le règlement (CEE) n° 793/93 du Conseil et le règlement (CE) n° 1488/94 de la Commission ainsi que la directive 76/769/CEE du Conseil et les directives 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE et 2000/21/CE de la Commission, version consolidée.
Agence européenne des produits chimiques (ECHA) — Comment l’Union européenne réglemente les produits chimiques (EUR-Lex).Règlement (CE) n° 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2008 relatif à la classification, à l'étiquetage et à l'emballage des substances et des mélanges (CLP : Classification, Labelling and Packaging), modifiant et abrogeant les directives 67/548/CEE et 1999/45/CE et modifiant le règlement (CE) n° 1907/2006, version consolidée.
Classification, emballage et étiquetage des substances chimiques et des mélanges - Synthèse de ce règlement (EUR-Lex).1.2 Nationales
1.2.1 Lois et ordonnances
1.2.2 Décrets, décisions
Décret n° 2014-1367 du 14 novembre 2014 relatif à l'exécution et à la sous-traitance des préparations magistrales et officinales et réponses DGS aux questions posées à ce sujet (avril 2015).
1.2.3 Codes
Code de la santé publique
L.5121-1 définition préparation magistrale, préparation hospitalière, préparation officinale.
L.5121-5 bonnes pratiques de préparation.
L.5124-9 autorisation des établissements de santé fabriquant industriellement des préparations.
L.5125-1 interdiction de réalisation des préparations radiopharmaceutiques, autorisation du directeur général de l'ARS pour les préparations stériles et dangereuses.
L.5126-2 alinéa 7 : sous traitance de certaines catégories de préparation par les PUI à des établissements pharmaceutiques autorisés.
L.5132-2 classification des substances et préparations dangereuses (abrogé).
L5132-3 : arrêté interministériel de classement des substances dangereuses et des mentions figurant sur l'emballage (abrogé).
L5132-4 : modalités de classement des préparations dangereuses (abrogé).
L5132-5: procédure d'urgence de classification des substances dangereuses par le ministère de la santé (abrogé).
L5132-6 : composition des listes I et II, notamment les substances dangereuses (alinéa 1).
R.5124-46 établissements pharmaceutiques (moyens techniques, humains…)
R.5125-12 modification substantielle des locaux d'une officine.
R.5125-33-1 autorisation d'exercer l'activité de sous traitance, autorisation d'exécution des préparations stériles ou dangereuses.
R.5125-33-2 contrat de sous traitance, relevé annuel des contrats de sous traitance.
R5125-33-3 : dispositions particulières à l'activité d'exécution des préparations stériles ou dangereuses.
R5125-33-4 : sous traitance de préparations à un établissement pharmaceutique de fabrication.
R5126-8 : installation et fonctionnement des PUI (alinéa 2).
R.5126-9 mission des PUI (alinéa 8).
R.5126-10 procédure de sous traitance des PUI.
Code de l'environnement
Article R213-48-13 : définitions (cancérogènes catégories 1,2,3).
Article annexe I à l'article R541-8 relative aux propriétés qui rendent les déchets dangereux.
Code du travail
Articles R4412-1 à 4 : mesures de prévention du risque chimique, définitions, champ d'application.
Articles R4412-54 à 57 : dossier médical (dispositions applicables aux agents chimiques dangereux).
Article R4412-58 : attestation d'exposition (disposition applicable aux agents chimiques dangereux).
1.2.4 Arrêtés
Arrêté du 11 août 2009 portant additif n°86 à la pharmacopée.
1.2.5 Notes et circulaires
Bonnes pratiques de préparation AFSSAPS 2007.
Monographie EDQM EMEA : annexe A liste des formes pharmaceutiques.
REACH et CLP: les dernières actualités.
Réponse de l'AFSSAPS sur la préparation en officine d'unitaires homéopathiques (novembre 2009).
Réponse de la DGS sur la sous traitance de préparations et préparations dangereuses 19 avril 2010.
Position du ministère du travail concernant les CMR et les système clos (avril 2011).
Réponse AFSSAPS sur les "préparations anticipées" (septembre 2011).
Réponse DGS PP2 sur les préparations ni officinales ni magistrales (avril 2012).
Utilisation du fruit vert de Citrus aurantium L. ssp aurantium (réponse DGS juillet 2012).
Question du Synprefh (février 2013) sur la qualification des reconstitutions d'anticancéreux et réponse DGS/DGOS avril 2013.
Compte-rendu réunion Phisp-AFSSAPS-DGS juin 2011.
Questions réponses au sujet d'une préparation orale de KETAMINE fabriquée par une PUI à base de la préparation injectable 12/2016 :
La pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé MCO pose les questions suivantes au sujet d'une préparation de KETAMINE destinée à la voie orale, préparée extemporanément, pour un patient donné, au vu d'une prescription médicale, à partir de la spécialité pharmaceutique injectable au moyen d'une dilution dans de l'eau pour préparation injectable, les questions suivantes :
- quel sera le statut de la préparation ?
- à quelle liste (des substances vénéneuses) appartiendra cette préparation ?
- y-aura-t-il une possibilité de rétrocéder cette préparation (de la vendre au public à des patients non hospitalisés) ?
La préparation de KETAMINE est une préparation qui serait effectuée par la PUI, au coup par coup, pour un malade donné, selon une prescription médicale ;
Aucune spécialité pharmaceutique n'existe actuellement pour répondre aux besoins des patients.
- la préparation de KETAMINE orale aura lieu dans le préparatoire de la PUI, dans un endroit où ne sont manipulés aucun médicament anticancéreux et très peu de poudres ;
- la manipulation consistera en une dilution d'une ampoule de KETAMINE injectable dans de l'eau PPI conforme à la pharmacopée ;
- la raison de cette préparation est que par voie orale, la KETAMINE a un effet antidouleur puissant, capable de soulager des douleurs rebelles insupportables, et a un effet de plusieurs heures, permettant aux patients de pouvoir rentrer à la maison. Par voie injectable, la KETAMINE n'a pas d'effet anti douleur mais seulement anesthésique (utilisé seul, comme inducteur d'anesthésie ou comme potentialisateur d'autres anesthésiques)
Par ailleurs, l'ARS souhaite savoir quelles sont les formes galéniques à base de KETAMINE que les pharmaciens peuvent effectuer, car nous avons lu que des préparations orales sous forme de sirop existaient.
Réponses de l'ANSM
Concernant la kétamine
La kétamine, à l'exception des préparations injectables, est classée sur la liste des stupéfiants par arrêté du 08/08/1997 (Cf. PJ). S'agissant d'un stupéfiant, la durée maximale de prescription et de délivrance de cette préparation de kétamine buvable est de 28 jours.Concernant les préparations
La préparation que compte réaliser la PUI de l'établissement de santé aura le statut de préparation magistrale.
La préparation suivra bien la réglementation des stupéfiants.Il n'y a pas de préparation hospitalière de kétamine déclarée à l'ANSM, toutes voies d'administration confondues ;
Cependant, il est possible que des préparations magistrales pour la voie orale soient réalisées ; en l'absence d'obligation de déclaration à l'ANSM par les pharmacies qui les réalisent, nous n'avons pas de visibilité sur cette pratique ;
L'Afssaps a publié en 2010 des Recommandations de Bonne Pratique " Douleur rebelle en situation palliative avancée chez l'adulte" qui citent p.7 l'utilisation per os de la kétamine , par dilution d'ampoules IV dans de l'eau, sur la base d'une posologie identique à la voie parentérale.
Enfin, conformément aux dispositions des articles L.5126-4 et R.5126-104, 2° et 3° du code de la santé publique relatifs à la vente de médicaments au public par les PUI, une préparation magistrale ou hospitalière réalisée par une PUI peut être rétrocédée, sous réserve d'avoir fait l'objet d'une prescription initiale hospitalière.
Par ailleurs, il pourrait être judicieux de plus recommander le recours à un bouchon de sécurité enfant compte tenu du contexte d'un usage à domicile d'une telle solution buvable.
3.1 Principes généraux
Les pharmacies d'officine et les PUI (pharmacie à usage intérieur) des établissements de santé réalisent des préparations.
Certaines d'entre elles contiennent des substances dangereuses. Un nouveau dispositif règlementaire, institutionnel et d'expertise se met en place pour évaluer et définir cette notion.
Ainsi la politique du médicament est aujourd'hui abordée selon un mode global et transversal décloisonné.
De nouvelles instances d'expertises se créent : OSHA et ECHA au niveau européen, ANSES au niveau national, les ARS au niveau régional.De nouvelles définitions concernant les notions de préparations, de substances dangereuses, de listes I, II et substances vénéneuses sont codifiées dans le code de la santé publique mais aussi au niveau règlementaire communautaire et national.
De nouvelles procédures de classification, de protocoles d'expertise, de mise à disposition de l'information, d'autorisation administrative apparaissent.
La classification et l'étiquetage des produits chimiques sont actuellement en cours de modification. En effet, l'Europe a choisi l'harmonisation internationale. Le règlement CLP (classification, labelling and packaging) introduit de nouvelles règles en cohérence avec REACH.
Le règlement CLP est entré en vigueur le 20 janvier 2009. La date limite de reclassification des substances est fixée au 01 décembre 2010, et au 01 juin 2015 pour les mélanges.
Un calendrier de mise en application a été établi comme suit :
Application du règlement CLP
Produits chimiques
Système de classification et d'étiquetage
Période de transition :
À partir du 01/06/2015
jusqu'au 30/11/2010
du 01/12/2010
au 31/05/2015Substances
Système actuel (directive 67/548/CEE modifiée)
Applicable au choix
Non applicable
Abrogé
Nouveau règlement (CLP)
Applicable au choix*
Obligatoire*
Obligatoire
Mélanges
Système actuel (directive 1999/45/CE modifiée)
Applicable au choix
Applicable au choix
Abrogé
Nouveau règlement (CLP)
Applicable au choix*
Applicable au choix*
Obligatoire
L'ECHA (agence européenne des produits chimiques) est en charge de l'évaluation du risque chimique. Elle met à disposition des autorités sanitaires et des industriels 2 documents relatifs au règlement CLP mais aussi de nombreuses informations légales, scientifiques et techniques sur son site internet.
En France, l'évaluation du risque chimique est réalisée sous l'égide du Ministère de l'écologie en lien avec les principales agences sanitaires (ANSES (fusion AFSSA AFSSET), AFSSAPS, INERIS…)
L'ANSES, créée officiellement depuis le 01 juillet 2010, est la plus grande agence d'expertise européenne dans les domaines de la santé au travail et de l'environnement.3.2 Réglementation en cours de mise en place : CLP
Classification et législation de l'UE : dossier CLP de l'ECHA.
3.3 Éléments techniques
Guide d'enquête préparation Aquitaine (08/10).
Guide pratique préparations et substances dangereuses, risque CMR (08/10).
Dossier ANSES CMR (juillet 2010).
Guide de prévention - Manipulation sécuritaire des médicaments dangereux Canada 2008.
PIC/S guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments (version du 1° octobre 2008): le PIC/S (pharmaceutical inspection co-operation scheme) a élaboré un guide de bonnes pratiques pour la préparation des médicaments dans les établissements de santé. Ce document propose notamment des recommandations concernant la surveillance et le contrôle de l'environnement lors de la préparation de médicaments stériles.
Fiche INRS sur les substances dangereuses.
Fiche OSHA sur les substances dangereuses.
Fiche INRS sur les sorbonnes de laboratoire.
3.4 Classification des molécules
Le guide évoqué est téléchargeable depuis cette page (en anglais : Guidance for the safe management of hazardous medicinal products at work) ou avec ce lien direct.
Ce guide de la Commission européenne contient des exemples pratiques pour réduire l’exposition des travailleurs aux médicaments dangereux à tous les stades du cycle de vie : la production, le transport et le stockage, la préparation, l’administration aux patients humains et aux animaux ainsi que la gestion des déchets.
Le guide non contraignant regorge de conseils pratiques destinés aux travailleurs, aux employeurs, aux autorités publiques et aux experts en sécurité afin de les soutenir dans leurs démarches visant à protéger les travailleurs contre les médicaments dangereux.INRS: sources d'information sur le web sur le risque chimique (CMR).
Fiches de sécurité chimique internationales (OMS,CDC,UE).
Liste CIRC/ OMS des tous les agents évalués à ce jour, classement par ordre alphabétique.
Liste CIRC/ OMS des tous les agents évalués à ce jour, classement par numéro CAS.
Liste CIRC/OMS de tous les agents évalués à ce jour, classement par groupe.
Monographies du CIRC/OMS sur l'évaluation des risques de cancérogénicité pour l'homme.
INRS : toxicité professionnelle des anticorps monoclonaux (juin 2013).
Inventaire des agents chimiques CMR utilisés en France depuis 2005.
Portail INERIS d'évaluation du risque chimique des substances potentiellement dangereuses.
Liste des substances réputées dangereuses élaborées par le NIOSH consultation 2009.
Liste des substances réputées dangereuses élaborées par le NIOSH consultation 2007.
3.5 Substitution des CMR
Les principaux objectifs du site sont de faire connaitre les actions réalisées, les travaux en cours et l'avancée de la recherche. A noter des outils pratiques :
- les fiches CMR ;
- la règlementation, la classification et l'étiquetage.
3.6 Étiquetage
Evolution de la classification et de l'étiquetage des produits chimiques.
3.7 Outils ICAE
Grille BPP version du 12 octobre 2009.
Grille BPP Officine Aquitaine.
Grille chimiothérapie Arnaud DANIEL.
Fiche PEPS nutrition parentérale.
3.8 Foire aux questions
Questions réponses (site ECHA).
Questions les plus fréquentes concernant CLP (version 101, mars 2010).
Questions réponses de l'AFSSAPS depuis la parution des BPP 2007 :
- Reconstitution de spécialités pharmaceutiques notamment injectables par des infirmières au sein des établissements de santé , réponse AFSSAPS du 13 novembre 2009
- Questions réponses AFSSAPS novembre 2009
- Questions réponses AFSSAPS février 2009
- Champ d'application des BPP AFSSAPS février 2008 et réponse novembre 2008
- Réponse AFSSAPS aux questions concernant la sous traitance pour les préparations et les substances dangereuses
Question sur le classement de l'acide borique et réponse de la DGS (juin 2015).
5.1 Diaporamas
Groupe de travail BPP, Réunion du 01 juillet 2009, conférence des PHIRS,20 octobre 2009, Paris.
Préparation des anticancéreux, JOUANNET, stage statutaire PHISPS EHESP, novembre et décembre 2009.
Cadre juridique des préparations à l'hopital, Colette DALOUS, IRP DRASSIF, 09 juin 2008.
BPP, Stéphane DESPINIS, AFSSAPS, DIE, stage statutaire EHESP 12 novembre et 3 décembre 2007.
Le pharmacien hospitalier face aux MTI : quelle pharmacotechnie ? GERPAC 2017
5.2 Articles
5.3 Exemples courriers
Modèle d'autorisation d'une officine.
Modèle d'autorisation de sous-traitance.
Courrier type de recevabilité d'une demande.
5.4 Jurisprudence
Décision CE du 21 novembre 2016 (préparations et droits des inspecteurs).
ACGIH (American conference of hygienist)
Agence européenne pour la santé et la sécurité au travail
NIOSH (national institute for occupational safety and health)
Portail santé environnement travail
Portail des substances chimiques de l'INERIS
Pref : Pharmaciens des Préparatoires de France (ex-SOTP)
SN2P : Syndicat national de la préparation pharmaceutique
Correspondant thématique : Agnès Champion, Brigitte Rogeau - mise en ligne : mars 2010, mise à jour : mars 2025
